У данима поновног стварања српске државе, почетком XIX века, са поступним рађањем градског друштва, јављали су се и зачеци градске музичке праксе. Упоредо с њом и прва педагошка настојања музичког описмењавања као темељ за будућа времена у којима ће музичка писменост добити целовити облик. У току свог дугогодишњег развоја Пожаревац је имао срећу да у једном временском периоду буде друга резиденција кнеза Милоша Обреновића. Захваљујући тој околности Пожаревац је тада био међу најпознатијим и најразвијенијим варошима у Србији. Отуд и све израженија жеља за културним развојем.
Поред све присутније народне уметности, јачала је жеља за приближавањем европској музичкој култури. Још пре Првог светског рата, Пожаревац је имао Оркестар за забављање и уздизање.
Послератне године, почетком XX века, изнедриле су многа културно-уметничка друштва која су окупљала заљубљенике у музику и младе таленте жељне знања. Тој жељи наметала се потреба за установом у којој ће се учити. Први педагошки кораци музичког образовања начињени су у Пожаревачкој гимназији и културно-уметничком друштву Абрашевић.
После Другог светског рата у Пожаревац су дошли сјајни војни музичари: Максимилијан Микшик, Дане Наранџић, Јосип Франковић, Васко Стоичевски и Бошко Перић. Ентузијазам тих људи био је задивљујући и дугогодишњи сан пожаревљана се могао остварити. На радост свих, 12. августа 1949. године, одлуком Извршног одбора Градског народног одбора у Пожаревцу, основана је Нижа музичка школа. Са радом је почела 1. априла 1950. године, када је на предлог Повереништва за просвету и културу, Стамбена управа Градског народног одбора донела решење да се Музичка школа отвори и да јој се додели зграда Градског електричног предузећа „Светлост“. За првог директора музичке школе постављен је Надан Шепић, професор музике у Пожаревачкој гимназији, а одмах затим Максимилијан Микшик, изузетна музичка личност, професор виолине, ђак прашког конзерваторијума и прва виолина Московске опере. Почетак рада Музичке школе у Пожаревцу био је условљен бројним проблемима и тешкоћама: недостатком школског простора, материјално-техничким условима, школским инвентаром и училима, а најважнији и најтежи проблем односио се на обезбеђивање стручног кадра који ће изводити наставу. Те године уписано је 120 ученика на 7 одсека и то: клавир – виолина, виолончело, контрабас – кларинет, флаута и труба.
На почетку школске 1950/51. год. у школи је заједно са директором радило 8 наставника. Први клавир овој установи поклонио је Игњат Бајлони, власник млина у Малом Црнићу. Интересантно је да тај клавир има угравиран грб старе Србије и да је вероватно рађен по наруџбини за ондашњи двор, који је и данас у функцији. Поред свих тешкоћа, забележено је да је већ 4. марта 1951. год. школа имала свој први јавни наступ. Године 1964. на предлог Савета за просвету Скупштине општине Пожаревац, школа мења свој назив у Школа за основно музичко образовање „Стеван Мокрањац“. Број ученика био је условљен постојећим капацитетима. Због великог интересовања, потребе за већим простором и наставним кадром биле су све веће. Године 1982. стекли су се услови и школа је пресељена у другу зграду у ул. Кнеза Лазара бр. 1, где се и данас налази. Разлог за повећање броја наставног кадра је свакако и оснивање средње музичке школе 1982. године, при образовном центру „Јован Шербановић“ (Пожаревачка гимназија), да би 1984. године била верификована и постала Школа за основно и средње музичко образовање „Стеван Мокрањац“. Заслуге за отварање средње музичке школе у највећој мери припадају директору Јулијани Крпучић. Дуго година ученици средње музичке школе су опште-образовне предмете похађали у Пожаревачкој гимназији, све до 2003. када настава ових предмета почиње да се одржава у Музичкој школи, осим за предмете Информатика и Физичко васпитање. Оркестар хармоника основне музичке школе почиње са радом 1985. године и већ дуже од две деценије жање успехе.
Хор средње музичке школе започиње са радом 1987. године, који је касније „поклоњен“ граду као градски женски хор „Барили“. Хор средње музичке школе ради као женски и као мешовити. На место директора школе 1994. године долази професор Зоран Марић који врло амбициозно почиње са отварањем нових одељења Музичке школе, са оснивањем ансамбала и сл.
Оснива се Хор основне музичке школе 1994. године, који је, данас, један од најуспешнијих у земљи, 2003. оснива се гудачки оркестар, а 2005. и џез оркестар. Данас у школи постоји 6 оркестара (5 у централној школи у 1 у одељењу), 6 хорова (3 у централној школи и 3 у одељењима) и бројне камерне и етно групе које редовно учествују на разним такмичењима где остварују значајне резултате. Директор школе 2006. године оснива заједно са музичким школама „Коста Манојловић“ из Смедерева, „Стеван Мокрањац“ из Краљева, „Јован Бандур“ из Панчева, „Даворин Јенко“ и „Ватрослав Лисински“ из Београда Заједнички симфонијски оркестар, који је јануара 2007. имао свој први наступ у Центру за културу у Пожаревцу. Диригент оркестра је Ненад Петковић. У оркестру свира петнаестак наших најбољих ученика. Пошто је са отварањем средње музичке школе порасло интересовање за музичким образовањем, јавила се потреба за отварањем издвојених одељења у градовима браничевског округа. Тако је 1990/91. у Костолцу отворено прво издвојено одељење школе, које ради у својој, посебној згради, у одличним условима. Одељење је 2007. године комплетно реновирано.
Директор 1994/95. отвара одељење Музичке школе у Кучеву у простору основне школе „Угрин Бранковић“, да би се школске 2004/05. преселила у простор намењен Музичкој школи у ул. Веселина Живановића бр. 13, као трајно решење.Изузетним залагањем директора Зорана Марића 1995/96. год. је у општини Мало Црниће отворено одељење при основној школи „Моша Пијаде“ у згради која је наменски грађена за музичку школу. Последње у низу било је отварање одељења у Великом Градишту 1997. године, а радило је у простору ОШ „Иво Лола Рибар“, затим 10-ак година у Гимназији у Великом Градишту, а почетком 2013. Године добија засебну зграду у ул. Обала краља Петра I бр. 23, као трајно решење. Током ових година у централној школи урађена су многа проширења и доградње простора. 1996. дограђен је спрат на новом делу зграде, као и атријум школе. 1998. дограђен је простор поткровља за зборницу и други учионички простор. 2000. изграђена је летња позорница са 150 места, чиме се обогаћују услови за музички живот у Пожаревцу.
Школа је иницијатор градске манифестације Културно лето коју организује заједно са другим институцијама културе из града. 2001. адаптацијом и уређењем подрумског простора отворен је Клуб ученика и наставника школе. 2005. реновирана је и проширена Концертна сала са 150 места где се, иначе, од 1994. год. одржавају концерти гостујућих уметника из земље и иностранства који су веома посећени. 2006. адаптира се тавански простор и школа добија 5 учионица и библиотеку. 2008. оформљен је информатички кабинет, тако да ученици средње школе наставу информатике, заједно са осталим музичким и опште-образовним предметима похађају у матичној школи. 2010. школа добија просторије (Месна заједница „Ћеба“), које су и биле власништво школе, тако да се проширује на зграду на углу улица Синђелићева и Кнеза Лазара. Добија се мања концертна сала, 1 учионица за групну наставу и двориште. 2011. урађен је пројекат надоградње тог дела, тако да се добије спрат над том зградом, чиме ће визуелни изглед комплетне зграде школе бити заокружен. Данас школа има 109 запослених и више од 800 ученика на 11 одсека: клавир, хармоника, гитара, виолина, виолончело, флаута, кларинет, саксофон, труба, хорна, соло певање, као и музичко забавиште.
Школске 2009/10. школа добија одобрење од стране Министарства просве Србије за отварање одсека Музичка продукција и снимање звука – образовни профил Дизајнер звука. У средњој школи на одсеку за музичког сарадника, музичког извођача и дизајнера звука има око 80 ученика. Школа је 2002/03. основала тонски студио у коме се сваке године снима компакт диск „Најуспешнији ученици“ (први CD снимљен је 2001/02.). Данас је студио веома опремљен, тако да осим за потребе наставе, рад у њему укључује и снимање свих најзначајнијих догађаја у школи. Годишње се издаје један до два броја школаког листа „Прима виста“. Школска библиотека – нототека располаже фондом са преко 8900 јединица.
Поред књига, нота, уџбеника и часописа, нототека поседује преко 2.000 носача звука. Школа поседује богат инструментаријум, који је од времена оснивања школе па до данас знатно увећан. Ученици могу да изнајмљују инструменте. Годишње преко 80 пута ученици и наставници се позивају да својим свирањем обогате све градске манифестације. Такође, организују се годишњи и новогодишњи концерти, како у Пожаревцу, тако и у одељењима. У оквиру интерних и јавних часова годишње се планира преко 80 часова, а поред редовних одржавају се и ванредни интерни часови класа, преслушавања, итд. Наша школа и град Пожаревац су три пута били организатори великог Фестивала музичких и балетских школа Србије (у оквиру Заједнице музичких школа Србије), који окупља стотине учесника. Последњи пут 1998. године, када је било 75 школа учесница.
Од 2003. год. школа је организатор и домаћин такмичења солфеђиста, које је у почетку било под називом „Сусрети младих солфеђиста“, а данас је то „Такмичење младих солфеђиста“, највеће те врсте у земљи. Учествују бројни ученици и професори из већине музичких школа Србије и из земаља у окружењу. Такмичење је последњих година проширено увођењем категорија: двогласно певање, хармонија и музички облици. Од 2004. год. у школи се организује међународно Такмичење дрвених дувача – Пожаревац… које се одржава крајем априла. Такмичење обухвата дисциплине: флаута, кларинет, саксофон, обоа и фагот. Од 2012. уведена је и дисциплина камерна музика. То је највеће такмичење овакве врсте у земљи са просечно 300 такмичара годишње који долазе из Србије Словеније, Македоније, Црне Горе, Босне и Херцеговоне, Републике Српске, Пољске, Бугарске…
Такмичаре оцењује врхунски међународни жири. Организују се пратећи програми, концертни врхунских уметника, предавања, промоције инструмената, промоције туристичке понуде… Град у неколико дана посети, просечно, око 1000 гостију. Крајем јануара 2008. године покренуто је школско такмичење гитариста „Меморијал Милош Ђорђевић“, у знак сећања на несрећно преминулог ученика Милоша Ђорђевића. Меморијал помаже и делимично пропагира Гуитар Арт Фестивал Београд. Ученици са наставницима кроз солистичке наступе, камерне групе и ансамбле последњих година освајају око 200 награда и признања на домаћим и међународним такмичењима, 1999. Срђан Вукашиновић у класи Мирослава Јанкецха постаје првак света на хармоници, итд… Најугледнији наставници школе врло често су чланови жирија у земљи и иностранству, попут проф. Перише Станојевића, Снежане Миловановић, Зорана Марића, Небојше Петковића, Босиљке Крстић – Јанкецх, Марије Обретковић, Драгане Станковић, Весне Богдановић и других.
Школа и даље чини напоре да се настава унапреди, да се простор улепша и да услови рада буду бољи. У школи ради млад, већином образован кадар, који је део образовања прошао кроз ову установу, те стално чини напоре за унапређење музичке културе. Сарађује са братским школама „Карол Пахор“ Птуј, Словенија и „Владо Мулошевић“ Бања Лука, Република Српска, као и збратимљеном заједницом школа са именом „Мокрањац“ којих има 8 у Србији.
Школа је добитник вредних награда: Повеља поводом Дана радника 1979. Повеља о награди 15. октобарСО Пожаревац 1981. Повеља културе Културно-просветне заједнице 1982. Повеља културе Културно-просветне заједнице1996. Општинска награда СО Велико Градиште 2001. Повеља о награди 15. октобар града Пожаревца 2012.